小编成员医药局外人之前曾就复星与KolltanPharmaceuticalsInc签署有关抗c-met抗体KTN的许可协议的新闻探讨了c-met抑制剂的研发状况。虽然c-met抑制剂的研发占主流，但人们的思路并不限于此。小编在这里重提c-met，对其靶点的成药性和相应的治疗方法研发情况做一个简述。
c-met简介
c-met又称酪氨酸蛋白激酶Met、肝细胞生长因子受体（HGFR）等，是由7号染色体长臂（7q31）上MET基因表达的一种膜蛋白。其该基因经转录和剪接作用后形成bp的mRNA，之后翻译成aa的前体（KD）。翻译出来的前体蛋白先后经糖基化修饰（KD）和剪切，形成α、β两个亚基（分子量分别为50KD和KD），两个亚基以二硫键相连形成成熟蛋白。其中，β亚基的胞外段与整个α亚基共同组成c-met蛋白的胞外段，β亚基还另有跨膜区和胞内段。
c-met属于受体酪氨酸激酶家族，广泛参与胚胎发育、组织和器官的自我更新、伤口愈合以及癌症发生等。它的激活有多种方式，包括其天然配体肝细胞生长因子（HGF）及其剪接物NK1和NK2诱导的激活作用。HGF或其剪接物与c-met结合，促进c-met同源二聚化和相互磷酸化，进而激活下游信号通路。这些信号通路调控细胞增殖、迁移、血管新生、抗凋亡等多种过程，因此对机体具有广谱而复杂的作用。
作为一种生长因子受体，c-met所扮演的角色应当是调控机体的正常发育和生命维持，于是理论上，其表达水平和激活水平便需要在高和低之间维持相对的平衡：表达或活性偏高，细胞分裂、凋亡等不受控制，易发生或促进癌变；表达或活性偏低，组织发育或损伤修复受阻，机体的正常功能受到破坏。因此，对这一靶点的生理和病理研究，人们一直从这两个角度考虑；针对靶点的成药性论证和治疗方法开发，也是基于这两个方面进行。
狙击高表达的c-met——攻克癌症
多篇文献报道，c-met的异常高表达或者异常激活对多种癌症的发生和进展具有促进作用。c–met异常高表达的原因包括包括基因拷贝数增加、转录水平上调等，这些在胃癌、结肠癌的肝转移、胰腺癌等癌症类型中有存在；异常激活的原因主要是基因突变引起的组成型激活和HGF依赖的自分泌途径的形成，这些诱因也较为普遍，在多种癌细胞中被发现。除此之外，c-met的信号通路与其他靶点（如EGFR）的信号通路有交叉和代偿现象，这也成为癌细胞耐药性产生的原因之一。
针对c-met的抗癌策略是抑制配体依赖的c-met激活或者c-met组成型激活。基于HGF激活c-met的机理，c-met抑制剂可从3个角度来设计：
①HGF/c-met的类似物：构建无活性的全长HGF或其片段，与天然的成熟HGF竞争性结合c-met；或者构建游离的c-met，中和HGF；
②针对HGF或c-met的抗体：中和HGF或与HGF竞争性结合c-met；
③小分子化合物：抑制c-met的磷酸化或抑制c-met下游信号通路。
而从研发管线上看，第一种研发策略基本上停留在临床前阶段，到达临床阶段的药物主要为小分子化合物和抗体。
下表列出部分临床在研的c-met小分子抑制剂：
国外的多个制药公司和国内企业如白云山、亚盛等都布局了c-met抑制剂的开发。从靶点看，只有部分药物较为精确地针对c-met，其余则作用于包括c-met在内的2种或以上受体酪氨酸激酶，特异性较差。表中只有两个已上市的药物卡博替尼苹果酸盐和Crizotinib，均属于较广谱的酪氨酸激酶抑制剂。从适应症上看，基于c-met在癌症进展过程中的广谱作用，所列药物针对的癌症种类较为广泛，在临床试验中，研发者们测试多种实体瘤，以期找到作用较为明显的适应症。
抗体方面，临床研发概况如下：
目前还没有抗体药物在三期临床阶段获得成功。表中，罗氏的Onartuzumab（5D5）是通过Genentech的“knob-into-hole”技术改造成的单臂抗体（为了消除双臂抗体引起的c-met二聚化），进展相对较快，之前基于肺癌的临床试验进行到了三期，但由于数据缺乏临床意义上疗效被终止。其他的适应症如胃癌、乳腺癌等，也在进行中。
除了强生的JNJ-和礼来的LY属于双特异性抗体，同时针对c-met和EGFR两个靶点外，其余抗体只靶向c-met。同时针对这两个靶点的设计，是基于两者的下游信号通路有一定的交叉和代偿作用，同时抑制两个靶点在理论上能起到更好的效果。
恒瑞的SHR-A3和艾伯维的ABBV-是ADC，其中SHR-A3采用了恒瑞自主开发的定点偶联技术，而ABBV-从DAR值来看可能是用非定点偶联研制。
其余药物如艾伯维的ABT-、礼来的Emibetuzumab等，临床数据显示具有一定疗效，值得北京治疗白癜风的好的医院北京治疗白癜风费用